Découverte en antibiothérapie

L’antiplaquettaire ticagrelor, un nouvel antibiotique ?

Par Marine Cygler, pour Medscape.

Des chercheurs viennent de démontrer que l’antiplaquettaire ticagrelor (Brilinta®/Brilique®, AstraZeneca) possédait une activité bactéricide contre des bactéries gram-positives résistantes aux antibiotiques, y compris le staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SARM).

« Les propriétés antibiotiques du ticagrelor ne semblent pas liées son activité antiplaquettaire. Elles ne sont pas retrouvées chez d’autres médicaments antiplaquettaires, tels que le clopidogrel ou le prasugrel. Elles sont probablement médiées par un mécanisme différent » a expliqué le Dr Patrizio Lancelloti (Faculté de médecine de l’Université de Liège, Belgique), premier auteur de cette étude, à nos collègues de Medscape Medical News.

Les chercheurs soulignent que des investigations supplémentaires sont nécessaires, notamment des études cliniques randomisées pour comparer le ticagrelor à d’autres agents antiplaquettaires concernant la lutte contre les infections bactériennes à gram + chez des patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire.

Mortalité par infection diminuée 

Les chercheurs ont débuté leur travail après avoir remarqué que chez les patients avec un syndrome coronaire aigu et une infection pulmonaire, la survie était meilleure chez les patients traités avec le ticagrelor plutôt qu’un autre agent antiplaquettaire.

Ils ont d’abord réalisé une analyse post hoc de l’essai PLATOqui avait inclus des patients avec un syndrome coronaire aigu. Le risque de mortalité en rapport avec une infection était plus faible chez les patients traités avec le ticagrelor que chez les patients traités avec du clopidogrel (Plavix®, Sanofi Aventis). Plus récemment, l’étude XANTHIPPEa montré que l’utilisation du ticagrelor était associée à une meilleure fonction pulmonaire chez des patients hospitalisés pour pneumonie.

Grâce à une série d’expériences in vitro, les chercheurs ont découvert que le médicament était actif contre le staphylocoque doré, et aussi le SARM. « Le ticagrelor a tué les SARM plus rapidement que la vancomycine » a indiqué le chercheur.

« Il a aussi une bonne activité contre Enterococcus qui peut être en cause dans l’endocardite infectieuse et dans l’infection des dispositifs médicaux. Or les bactéries Enterococcus sont souvent résistantes aux antibiotiques, ce qui rend ces infections difficiles à traiter » a-t-il ajouté.

 

Efficace même sur les bactéries résistantes aux antibiotiques

Les chercheurs ont montré que le ticagrelor et son métabolite AR-C124910 ont une activité bactéricide sur les souches gram + testées, notamment les souches de Staphylococcus aureus de sensibilité intermédiaire aux glycopeptides (GISA), de Staphylococcus epidermis résistant à la méthicilline (SERM) et Enterococcus faecalis résistant à la vancomycine (VRE).

La concentration minimale pour un effet bactéricide était de 20μg/ml contre les Staphylococcus aureus sensible à la la méthicilline, GISA, SARM et VRE, de 30 μg/ml contre les SERM et de 40 μg/l contre E. faecalis et S. agalactiae.

A la concentration minimale, le ticagrelor est supérieur à la vancomycine, avec une destruction rapide des cultures de SARM en fin de phase exponentielle (temps nécessaire à tuer 99,9% de l’inoculum initial = 2 heures). Son activité bactéricide est similaire à celle de la daptomycine (Cubicin®, Merck), un nouvel antibiotique récemment disponible contre les souches résistantes de Staphylococcus aureus

 

Une combinaison de ticagrelor à 10 μg/ml et de vancomycine à 4μg/ml tue environ la moitié de l’inoculum de SARM initial grâce à une activité synergique des deux médicaments. Le ticagrelor augmente aussi l’activité bactéricide de la rifampine, de la ciprofloxacine et de la vancomycine.

Le ticagrelor pourrait être inclus dans des polymères qui entourent les implants cardiaques afin de limiter le risque d’infection.

 

Efficace contre les biofilms

D’autres résultats montrent que le ticagrelor est efficace contre les biofilms produits par les bactéries comme barrière de protection contre les antibiotiques. « Staphylococcus est particulièrement performant pour former des biofilms, une des raisons qui explique la difficulté de traitement » a commenté le chercheur.

 

Le ticagrelor inhibe la formation de biofilms des SARM, des SERMS, et des VRE de façon dose-dépendante. La masse de biofilm est réduite de plus de 85 % après une exposition au ticagrelor à 20 μg/ml. Dans un modèle de souris, les dosages conventionnels de ticagrelor inhibent non seulement la formation de biofilm sur des implants pré-infectés avec S Aureus mais empêchent la dissémination des bactéries dans les tissus environnants.Les auteurs indiquent que bien que les concentrations bactéricides ne soient pas systématiquement atteintes chez les patients recevant les dosages habituels de ticagrelor pour le traitement de leur MCV, l’activité antibactérienne sur les sites d’infection peut tout de même se faire notamment par une accumulation locale du médicament grâce aux plaquettes.

Attention toutefois aux saignements

« La dose de ticagrelor la plus adaptée pour une action antibactérienne est trop élevée si l’on tient compte aussi de son action antiplaquettaire : il y aurait un risque élevé de saignement » a commenté Patrizio Lancelloti à nos confrères de Medscape Medical News. « Pour maintenir l’effet antibactérien mais sans les saignements, nous avons modifié un peu la molécule de ticagrelor et de fait on a perdu l’effet antiplaquettaire. Nous recherchons aussi différents composés fondés sur le ticagrelor ».

 

 

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