Le Paracétamol: un médicament à risque avéré.

Antidote du paracétamol : 8 % de réactions allergiques avec la N-Acétylcystéine

Par le Dr Isabelle Catala, pour Medscape

Utilisé comme traitement préventif des risques de lésions hépatiques en cas de surdosage en paracétamol, le N-Acétylcystéine à haute dose induit des réactions allergiques dans 8 % des cas. Il s’agit principalement de signes cutanés, selon le résultat d’une étude canadienne publiée dans le Journal of Medical Toxicology.

Protocole sur une durée de 21 h 

L’équipe du Dr Mark Yarema (Service de toxicologie, Foothills Medical, Calgary Centre) a analysé les données de pharmacovigilance de 34 hôpitaux canadiens utilisant un protocole de traitement intraveineux des surdosages en paracétamol sur une durée de 21h (150 mg/kg en 15 à 60 minutes, puis 50 mg/kg sur 4 h suivi de 100 mg/kg sur 16 h). Entre 1980 et 2005, 6 455 patients ont été traités avec ce protocole.

Au total, 528 patients ont présenté des signes d’allergie et 136 sont décédés, dont 34 qui n’avaient pas présenté de signes biologiques d’hépatotoxicité et 16 qui avaient bénéficié d’une transplantation hépatique.

Les personnes allergiques étaient majoritairement des femmes (69 %), âgées en moyenne de 24 ans. Dans plus de la moitié des cas, le paracétamol avait été consommé dans un délai connu par rapport à l’admission à l’hôpital, alors dans 26,9 % des cas l’heure de prise était ignorée. Enfin, 19 % des patients consommaient ce médicament de façon chronique ou avaient été admis à l’hôpital plus de 8 h après la prise. Un tiers des patients avaient consommé de l’alcool en même temps.

398 réactions cutanées exclusives

Une réaction allergique a été signalée pour 528 patients (8,2 %) dont 398 réactions cutanées exclusives, 34 ont manifesté une réaction systémique et 96 des signes cutanés et systémiques. La survenue de l’allergie a eu lieu pendant la deuxième injection pour 371 patients et pendant la première pour 133 autres. Après l’apparition des signes, le traitement a été suspendu de façon temporaire ou définitive chez 52 % des patients. La plupart des personnes qui ont présenté des signes d’allergie ont été traitées par antihistaminiques (92,1 %).

Parmi les facteurs de risque d’allergie, les auteurs retiennent le sexe féminin et l’absence d’ingestion d’alcool. Ils excluent par ailleurs un lien entre la paracétamolémie et la sévérité des lésions ou le délai entre l’ingestion et le traitement.

Antihistaminiques et poursuite du traitement

Les recommandations thérapeutiques proposées en 1998 par les Drs Bailey et McGuigan précisent qu’en cas de signes exclusivement cutanés, il n’y a pas d’indication à suspendre le traitement mais qu’on peut lui adjoindre un antihistaminique. Si un angio-œdème survient, la perfusion doit être arrêtée pendant une heure, le temps d’un traitement antihistaminique par voie intraveineuse. En cas d’hypotension ou de symptômes respiratoire, de l’éphédrine peut être utilisée.

Si les symptômes ne réapparaissent pas après un arrêt d’une heure, la perfusion pourra être reprise.

Enfin, il est possible de proposer un prétraitement par antihistaminique en cas de réaction allergique préalable.

 

Hépatite aiguë au paracétamol sans surdosage : possible chez le consommateur chronique d’alcool

Par Vincent Richeux, pour Medscape

Au CHU de Lille, un travail rétrospectif mené sur les cas d’hépatite aiguë sévère liés à la prise de paracétamol a permis de constater que près de 30% des cas d’intoxication aiguë étaient survenus après une consommation respectant les doses maximales journalières autorisées (moins de 6g/jour).

Ces hépatites étiquetées « mésaventures thérapeutiques au paracétamol chez le buveur excessif » sont observées chez des consommateurs d’alcool excessifs chroniques après quelques jours de prises du médicament.

« Il faut attirer l’attention de la communauté médicale sur le risque de toxicité hépatique que représente la prise répétée de paracétamol chez les patients ayant une consommation excessive d’alcool », a souligné le Pr Alexandre Louvet (CHU de Lille) qui présentait ses résultats aux Journées francophones d’hépatogastro-entérologie et d’oncologie digestive (JFHOD) 2015.

Toxicité hépatique du paracétamol
La toxicité hépatique du paracétamol en cas de surdosage est bien connue (première cause de décès par suicide en Angleterre). Ce médicament est conjugué au niveau du foie et une petite partie est transformée en un métabolite actif toxique, le NAPBQI (N-acétyl-p-benzoquinonéimine), également responsable de la toxicité néphrologique. Aux doses journalières recommandées, le NAPQI, présent en très faible quantité, ne présente aucune dangerosité car il est neutralisé par le glutathion.
Or chez le buveur chronique, on sait que le stock de glutathion est effondré, ce dernier étant utilisé pour les réactions d’oxydation de l’alcool. La consommation chronique d’alcool est aussi à l’origine d’une production accrue du cytochrome P450 2E1 qui majore la production de NAPBQI.

Un risque non mentionné dans les RCP

A ce jour, ce risque de « mésaventure thérapeutique au paracétamol » est peu considéré et ne fait pas l’objet de mise en garde spéciale. Il n’est d’ailleurs pas mentionné dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments à base de paracétamol.

Les recommandations fixent à 6 g la dose quotidienne de paracétamol à ne pas dépasser. Mais, par sécurité, la posologie limite la prise à 4 g par jour. A partir de 10 g, en une seule prise, survient l’intoxication par épuisement des réserves en glutathion (à l’origine de 39% des hépatites aiguës aux Etats-Unis).

« En cas de consommation chronique d’alcool, les défenses antioxydantes s’effondrent», explique le Pr Louvet. La déplétion hépatique en glutathion peut alors survenir à des doses plus faibles de paracétamol.

De la « mésaventure » à l’insuffisance hépatique

L’étude qu’il a menée avec son équipe du CHU de Lille a porté sur 271 patients admis dans l’établissement, entre 2002 et 2014, pour une hépatite aiguë sévère provoquée par le paracétamol.

Dans 205 cas (72%), il s’agissait d’un surdosage, majoritairement recherché dans un contexte de tentative de suicide. La « mésaventure au paracétamol » a, quant à elle, concerné 66 patients (28%).

 

Près de 90% de ces patients en insuffisance hépatique par « mésaventure » consommaient quotidiennement au moins 30 g d’alcool pur (> 3 verres de vin par jour)

Ils avaient pris en moyenne 3,15 g de paracétamol par jour, sur une durée médiane de quatre jours, tandis que ceux avec un surdosage volontaire avaient absorbés en moyenne 16 g de paracétamol en une seule journée.

Atteinte hépatique plus sévère avec le cocktail alcool chronique + paracétamol

Lors de l’admission, les patients présentant une « mésaventure au paracétamol » avaient une atteinte hépatique plus marquée que les patients suicidaires.

L’albumine était notamment à 32,7 contre 38,1 g /L pour les patients avec un surdosage, la créatinine à 9,8 contre 8,7 mg/L et une bilirubine à 47,1 contre 25 mg/L.

La survie est également moins bonne. A un mois, elle est de 85% chez les patients développant une « mésaventure au paracétamol », contre 93% pour les patients en contexte de surdosage.

« Malgré des doses plus faibles de paracétamol, les effets sont plus graves chez ces patients », commente le Pr Louvet. La prescription du paracétamol doit donc, selon lui, être mieux encadrée.

Ces résultats pourraient bien sonner l’alerte auprès des autorités sanitaires, en particulier de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). « C’est souhaitable », estime le médecin, qui espère « une amélioration de la communication sur le paracétamol ».

 

 

 

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